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    中藥新藥研發中潛在的安全性問題

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    原文見:周剛,王停. 關注中藥新藥研發中潛在的安全性問題[J].中國新藥雜志,2014,23(14):1611-1614

    作者簡介:周剛,男,博士,副主任藥師,主要從事中藥新藥的技術審評工作。


    近年來,隨著中藥不良反應報道的逐漸增多,特別是一些傳統上認為是無毒藥材卻引起嚴重不良反應(SAE)和急性死亡病例的報道,使得中藥的安全性問題備受關注。如含馬兜鈴酸類中藥引起馬兜鈴酸腎毒性事件,以及何首烏引起肝損害的不良反應報道等。

    隨著我們對毒性藥材研究和認識的不斷深入,在近年來的研究和新藥審評工作中,還發現了一些具有潛在安全性風險的藥材,如淫羊藿、白鮮皮、土茯苓。目前,在中藥新藥研發工作和臨床用藥中,人們往往會更多關注已知的毒性藥材,對這些潛在毒性藥材卻關注較少。為引起研發者對研究含此類潛在毒性藥材品種的重視,特撰寫此文,分別從藥材基原、藥用部位、產地、炮制、工藝、用量、療程等方面全面闡述含此類潛在毒性藥材中藥新藥研制中需關注的問題,以達到共同提高的目的。

    1 藥材基原

    藥材基原決定藥材的來源,不同基原的藥材來源于不同科屬的植物,其所含有效物質或有毒物物質含量及比例肯定不同,藥理作用必然有較大差異。有的基原藥材是安全和有效的,有的基原藥材可能就會出現安全性問題。

    關木通為馬兜鈴科植物東北馬兜鈴(Aristolochiamnshuriensis Kom.)的去栓皮干燥木質藤莖,主產于我國東北地區,為臨床常用中藥,具有清心火、利小便、通經下乳等功效。臨床上用于口舌生瘡、心煩尿赤、水腫、熱淋澀痛、濕熱痹痛等癥,是臨床常用中藥。清代以前本草未見記載,清代逐漸傳至關內。20世紀50年代有人指出,關木通以其充足的藥源逐漸占領藥材市場,我國商品木通主要是馬兜鈴科關木通,而我國歷代本草所載木通科木通卻很少作為木通用藥。20世紀70年代,《中藥大辭典》也認為:目前所用木通藥材,主要有關木通、川木通、淮通和白木通四類,其中使用最廣泛的是關木通。其余三種用量較少或只在局部地區使用,而傳統用品木通科木通很少見用。1963年版《中國藥典》收載川木通為毛茛科山木通,木通為木通科木通,關木通為馬兜鈴科關木通三種。1977年版《中國藥典》未收載木通科木通,市場銷售及使用最廣泛的關木通事實上已取代用藥主流。1990年版《中國藥典》所收載傳統方藥龍膽瀉肝丸等處方中,將原方木通改為關木通。隨之教科書及方劑大全等文獻,凡用木通處均改為關木通。關木通便替代了傳統木通藥材。我國20世紀60年代已發現關木通的腎毒性,20世紀90年代以后越來越多的研究結果表明,關木通所含馬兜鈴酸等成分有致急性腎小管壞死的毒性,造成不良反應與用量過大、療程過長有直接關系。由于嚴重的不良反應,國家食品藥品監督管理局20034月取消了關木通的用藥標準,2000年版《中國藥典》及2002年增補版重新收載木通科木通包括木通(AkebiaquinataThunb.Decne.)、三葉木通(AkebiatrifoliataThunb.Koidz.)和白木通(AkebiatrifoliataThunb.Koidz. var. australisDielsRehd.),2005年版《中國藥典》收載的龍膽瀉肝丸已將組方中的關木通替換為木通(木通科)。至此木通科木通為傳統木通藥材正品的地位又重新被肯定,而關木通則被禁用。

    關木通的案例說明藥材基原的不同很可能是產生藥材安全性風險的原因之一。因此,在新藥研究中,建議對于來源于多基原的藥材應加強系統的基礎研究工作,通過化學或生物評價的方法,篩選出來源安全有效的藥材,并根據研究結果固定單一基原藥材,以避免因未固定藥材基原的原因而導致新藥制劑產生的安全性問題。

    2 藥用部位

    藥材藥用部位的不同,與用藥安全、藥效關系緊密。藥用部位使用不同則藥效各異,甚則相反?,F代研究顯示,由于藥材不同藥用部位化學成分種類、比例及含量的不同,其藥理作用顯示的安全性和有效性必然有所不同。

    馬兜鈴酸是馬兜鈴科馬兜鈴屬植物中一類菲類化合物,主要由馬兜鈴酸A、B、C、D、E等及其衍生物組成,其中,馬兜鈴酸A是引起腎毒性的主要成分。由于馬兜鈴酸類成分可引起腎臟損害,導致馬兜鈴酸腎病,不少國家對含馬兜鈴酸的中草藥采取了相應限制的措施。而常用藥材細辛由于來源于馬兜鈴科植物北細辛Asarum heterotropoidesFr. Schmidt var. mandshuricumMaxim. Kitag. 、漢城細辛Asarumsieboldii Miq. var. seoulense Nakai或華細辛Asarum sieboldiiMiq. ,故藥材中含有馬兜鈴酸。據不完全統計,含有細辛的中成藥176個,因細辛及其成藥臨床應用廣泛,因此細辛的馬兜鈴酸問題也日益受到重視和關注。已有研究結果表明,細辛的馬兜鈴酸主要分布于植株地上部分,2005年版《中國藥典》也對細辛的藥用部位做了修訂,規定其根莖為藥用部位,而之前歷年版《中國藥典》中收載細辛藥用部位為干燥全草。

    細辛的案例說明由于藥材藥用部位的不同可能會產生安全性問題,進而影響新藥制劑的安全性。

    3 產地

    藥材質量受到產地、氣候和生態環境等因素的影響較大。不同產地的藥材中有效成分或有毒成分的含量存在一定的差異,同劑量藥材由于有效成分或有毒成分含量的差異可能導致臨床療效和毒性的不確定性,從而影響臨床安全用藥。

    王秀坤等對不同產地千里光急性毒性實驗進行研究,其中實驗研究用千里光分別來自廣西、湖北、江蘇、浙江、四川和河南。結果顯示,廣西組、湖北組小鼠未見死亡,江蘇組、浙江組、四川組及河南組小鼠的死亡率分別為20%,15%,30%100%。廣西、湖北產千里光未見明顯毒性,江蘇、浙江、四川和河南產千里光具有一定毒性;其中以河南千里光毒性最強,其毒性有一定的種屬差異,大鼠的耐受性大于小鼠。

    千里光的案例說明,在中藥新藥研究中應關注由于產地的不同對藥材質量的影響,對藥材安全性和有效性的影響。通過研究數據確定藥材產地,這是保證中藥新藥制劑安全性的一個重要環節。

    4 炮制

    增效減毒是中藥炮制的主要目的之一。炮制方法的不同,導致藥材的有效成分發生變化,甚至改變其藥理作用和臨床治療效果。若不能正確掌握和應用其炮制品,很可能會產生毒副作用。

    大黃通常認為其毒性較小,但當長期使用大黃治療慢性疾病時,其潛在的肝腎毒性不容忽視。王伽伯等采用對應分析對大黃炮制減毒-規律進行研究,結果顯示,生大黃在最大給藥劑量(76 g/kg)對小鼠單次灌胃給藥,未觀察到明顯的毒性反應;但在此劑量下連續給藥14d,生大黃及其不同炮制品試驗組可觀察到不同程度的肝、腎損傷。在對應分析圖中,各炮制品試驗組隨劑量增加偏離空白組的距離呈增大趨勢,呈現出明確的-規律,偏離距離越遠,肝腎毒性越明顯;對比各炮制品高劑量組偏離空白組的距離,生大黃>醋大黃>酒大黃>熟大黃>大黃炭??傮w來看,炮制品的毒性低于生品,減毒作用強度與炮制程度相關。炮制減毒作用與結合蒽醌和鞣質類成分的下降均有關,其中結合蒽醌與毒性關系最明顯。結論為大黃炮制減毒作用客觀存在,其中熟制減毒作用較明顯且藥效物質損失較小。

    5 工藝

    中藥新藥工藝研究是指根據臨床用藥和制劑要求,用適宜溶劑和方法從凈藥材中富集有效物質、除去雜質的過程。工藝決定了中藥新藥發揮作用的物質基礎??茖W合理的工藝既可以保證新藥的有效性,也可最大限度減少安全性方面的風險。而不合理的工藝很可能會產生或增加安全性方面的風險,值得我們注意。如2008年出現嚴重肝損害的仙牛健骨顆粒事件,其處方來源于臨床經驗方,原臨床使用方法為水煎,但處方中補骨脂改為醇提以后,富集了補骨脂中的香豆素類成分,而動物試驗表明大劑量香豆素類成分具有明確的肝臟毒性,這種工藝上的改變可能是產生嚴重不良反應的原因之一。

    這提示我們一些傳統認為未含毒性藥材的中藥復方制劑,由于某些藥材工藝的改變而可能導致毒性成分的產生或增加,進而使新藥制劑具有毒性。

    三白草歷年版《中國藥典》中均有收載,具有利尿消腫,清熱解毒的作用,主要用于水腫,小便不利,淋瀝澀痛,帶下;外治瘡瘍腫毒,濕疹。陳宏降等[12]對三白草不同藥用部位不同提取物的急性毒性進行了研究,結果顯示,三白草地上部分和根莖95%乙醇提取物小鼠的LD50分別為3.15,17.15 g/kg,僅相當于臨床劑量的0.63 倍和3.43 倍。而三白草水提物和揮發油在相當于臨床劑量的80倍和200 倍的情況下對小鼠均沒有表現出毒性,據此可以認為三白草的主要毒性部位為其95%乙醇提取部位,以根莖的95%乙醇提取部位尤為明顯,而水提物和揮發油基本沒有毒性。

    上述案例印證了葉祖光研究員的觀點,有毒中藥毒性表現存在一定規律:通過不同提取方法的比較研究,發現多數有毒中藥采用傳統水煎煮提取方法毒性較低。并且,對于化學物質基礎的研究也表明,毒性成分以脂溶性居多。這也進一步提示了使用傳統提取方法還是相對安全的,而現代中藥生產過程,使用有機溶劑進行提取必須考慮其安全性。

    因此,在中藥新藥的研究中應充分重視提取純化工藝可能帶來的安全性問題。尤其對于來源于臨床經驗方的中藥復方新藥,工藝研究應圍繞臨床應用的有效性、安全性開展相關工作,是在已有研究基礎上的提高。在沒有充分把握的情況下,復方新藥的工藝路線可以按照臨床用藥時的工藝來進行研究。若采用與臨床用藥時的制備工藝不同的工藝路線,應有充分的研究數據闡明該工藝路線的科學性、合理性,如:與臨床用藥時的工藝進行對比研究的結果證明該工藝路線的有效性、安全性優于臨床用藥(以湯劑為主)的有效性、安全性。以符合中藥新藥更安全、更有效的要求。

    6 用量

    由于中藥本身有偏性,因此用藥劑量過大,會增加安全性的風險。李奇等對大劑量何首烏醇提物致大鼠多臟器損傷的研究發現,大劑量何首烏醇提物的毒性作用體現在多個方面,包括對體重增長的抑制、肝腎臟器指數升高、DBILALP 等多項生化指標的顯著改變,以及引起多個臟器(肝臟、腎臟和肺臟)的病理改變。因此,建議加強對何首烏毒副反應監測,臨床用藥嚴格按照藥典規定的劑量(生何首烏<6 g/日,制何首烏<12g /日),生何首烏長時間用藥應注意監測肝腎損害。

    7 療程

    超出療程規定長時間服用藥材或制劑,容易導致毒性成分在體內蓄積,出現安全性問題。如:痔血膠囊引起肝損害的主要原因之一是由于患者連續用藥超過說明書規定的7天療程所致。

    另外,上述引起中藥新藥出現安全性問題的原因可單獨出現,也可作為復合因素同時出現。

    綜上所述,藥材的基原、藥用部位、工藝、劑量、療程等因素對其物質基礎影響較大,決定藥材及中藥新藥制劑的安全性和有效性。為保證人們用藥安全,指導臨床合理用藥,同時也為了指導研發和審評的科學性,以及為藥材標準的制定提供依據,我們應該加強對此類潛在毒性藥材的研究,其意義重大。



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